تنها DNA مهم نیست، گاهی اوقات اهمیت RNA نادیده گرفته می شود

دکتر Hani Zaher متخصص زیست شناسی دانشکده علوم دانشگاه واشنگتن می گوید:

" همه فکر می کنند چرا باید نگران RNA پیغامبر باشیم؟ این مولکول سرعت تغییر بالایی داشته و سریع از بین می رود پس چه مفهومی خواهد داشت اگر یکی از آنها آسیب دیده باشد؟ در ارگانیسم هایی مانند E.coli و مخمر این گفته ممکن است درست باشد. لازم نیست نگران mRNA باشید زیرا سرعت تجزیه بسیار بالایی دارد. اما در نورون ها نمی توان به این فرض تکیه کرد زیرا mRNA می تواند گاهی تا روزها باقی بماند و اگر این mRNA واقعاً آسیب دیده باشد می تواند مشکل بزرگی را به وجود آورد."

دکتر Carrie Simms یکی از اعضای دیگر این آزمایشگاه می گوید:

"گاهی مواقع RNA پیغامبر همانند DNA مهم خواهد شد. آسیب های اکسید کننده RNA می تواند به نوعی در بیماری های از بین برنده نورون ها مانند آلزایمر و ALS دخیل باشند. ممکن است به طور مستقیم باعث بیماری نشوند اما نوعی از محصولات جانبی خواهند بود که در ترکیب RNA ها وجود خواهند داشت."

دکتر Zaher می افزاید:

" در شرایط طبیعی تنها حدود ۱ درصد از mRNA سلولی اکسید می شود. اما اگر تحت فشار اکسید کننده (oxidative stress) قرار بگیرید این مقدار برای هر فرد افزایش خواهد یافت."

یکی از مشخصه های بیماری آلزایمر فشار اکسید کننده است و مطالعات نشان داده که در افرادی که آلزایمر پیشرفته دارند نیمی از مولکول های RNA در نورون ها اکسید شده اند. به گزارش مقاله ای که در ۲۲ آبان توسط این گروه در مجله Cell Reports به چاپ رسیده است: هنگامی که mRNA اکسید شده را در معرض ریبوزوم (ماشینی که mRNA را به پروتئین تبدیل می کند) قرار دادند، ریبوزوم ها مسدود شده و از کار افتادند.

ریبوزوم مسدود شده می تواند به وسیله عواملی از mRNA آسیب دیده جدا شود و سپس این رونوشت توسط همین عوامل از بین می‌رود. اما اگر عواملی که در این کنترل کیفیت عمل می کنند وجود نداشته باشند، mRNA آسیب دیده در سلول تجمع می یابد و این همان اتفاقی است که در آلزایمر رخ می دهد.

یک غافلگیری

سه فرآیند ضروری حیات (همانند سازی DNA، رونوسی DNA به mRNA و ترجمه mRNA به پروتئین) برای میلیاردها سال توسط تکامل تحت شرایط خاص تغییر یافته اند و به دقت بسیار بالایی دست یافته اند. خطا در همانند سازی DNA تنها یکی در هر یک میلیارد واکنش اتفاق می افتد. هنگامی که DNA به mRNA رونویسی می شود این خطا، یک در هر ده هزار بار اتفاق می افتد.

برای آزمودن دقت ترجمه آزمایشگاه Zaher این فرآیند را با دادن رونوشت های اشتباه به ریبوزوم مورد بررسی قرار دادند. آنها یک حرف از رمز سه حرفی mRNA را تغییر داده و G (باز گوانین) را اکسیده کردند تا ۸oxo-G به وجود آید.

دکتر Zaher اظهار داشت:

" ما این باز اکسید شده را انتخاب کردیم زیرا می دانستیم هنگامی که DNA همانند سازی می شود G اکسید شده منجر به یک خطا خواهد شد. به جای جفت شدن با باز C (سایتوزین) که همیشه اتفاق می افتد۸oxo-G  با A (باز آدنین) جفت خواهد شد."

او معتقد بود که ریبوزوم کدون سه حرفی C[8-oxo-G]C را به جای CGC به صورت CAC فرض خواهد کرد و در نتیجه اسید آمینه اشتباه را در زنجیره پروتئینی قرار خواهد داد. اما هنگامی که ۸oxo-G به ترکیبی که حاوی تمام مواد لازم برای ترجمه mRNA بود اضافه گردید اتفاق شگفت انگیزی رخ داد.

دکتر Simms ادامه داد:

" ما انتظار داشتیم که پروتئین های ناقصی را ببینیم. اما ریبوزوم هیچ اشتباهی را مرتکب نشده و تنها متوقف شد. ریبوزوم نمی‌توانست به هیچ وجه با mRNA کنار بیاید."

دانشمندان متوجه شدند که این فرایند مسدود شده است زیرا سطح پروتئینی که mRNA اشتباه رمز می کرد بسیار کاهش یافته بود. برای اطمینان از اینکه تنها حضور ۸oxo-G مهم بوده و مکان آن اهمیتی ندارد دکتر mRNA ،Simms هایی تولید کرد که در آنها ۸oxo-G در هر موقعیتی از رمز سه تایی قرار داشتند و در هر بار از این آزمون ها عملکرد ریبوزوم متوقف می شد.

تخریب بدون جابجایی (No-go decay)

با دانستن اینکه به نکته قابل توجهی دست یافته اند این دانشمندان تحقیقات خود را پیشرفته تر کردند. دکتر Simms یک mRNA طویل تر ۳۰۰ نوکلئوتیدی ایجاد کرد تا به عنوان پروب مورد استفاده قرار گیرد. به جای اضافه کردن mRNA آسیب دیده به یک سیستم باکتریایی از پیش ساخته شده، او آن را در عصاره ای از سلول های گیاهی و جانوری قرار داد.

دکتر Simms می گوید:

" نمی توانستیم ریبوزوم های درون عصاره را رد یابی کنیم اما می توانستیم محصولات پروتئینی تولید شده را پیدا کنیم. آنها پروتئین های کوتاهی را تولید می‌کردند دقیقا به طولی که شما انتظار داشتید هنگامی که ریبوزوم در باز آسیب دیده گیر افتاده باشد."

یک mRNA معمولا حاوی چندین ریبوزوم است که در طول آن حرکت می کنند و همه آنها به طور همزمان این رونوشت را به پروتئین ترجمه می کنند. هنگامی که اولین ریبوزوم متوقف می شود دیگران نیز در پشت آن توقف خواهند کرد.

دکتر Zaher می افزاید:

" شما به محصول کوتاهی دست پیدا خواهید کرد که نشان می دهد ریبوزوم قادر به گذشتن از ۸oxo-G  نبوده است و سپس محصولات کوتاهتری را نیز خواهید دید که نشان می دهد چندین ریبوزوم در پشت ریبوزوم اول به دام افتاده اند. در نتیجه ریبوزوم‌های پشت سر هم تولید نردبانی از پپتیدها می کنند. این یک مشکل است زیرا در میان دیگر ابزار سلولی، ریبوزوم یک ماشین هزینه بر می‌باشد که سلول انرژی زیادی را برای تولید آن صرف کرده است و اکنون بر روی یک mRNA گیر افتاده است. سلول ها نیاز دارند که این ریبوزوم ها را باز گردانند."

خوشبختانه ریبوزوم ها سه سیستم کنترل کیفیت دارند که مواظب خطاها در mRNA بوده و اگر ریبوزوم به خطاهای جدی برخورد کند آن را نجات می دهند. یکی از این سیستم ها "تخریب بدون جابجایی" می باشد. هنگامی که ریبوزوم ها گیر کرده و نمی توانند به سمت جلو حرکت کنند عواملی را به کار می گیرند تا ریبوزوم ها را آزاد کرده mRNA را تخریب کرده و نشانی به پپتید تولید شده بیافزایند تا آن را به سمت تجزیه شدن پیش ببرد. اما سیستم تخریب بدون جابجایی زمانی کشف شد که دیوارهای سد کننده مصنوعی در سر راه ریبوزوم ها قرار دارند. این دیوار ها عبارت بودند از حلقه های سنجاق سری بزرگی که ریبوزوم نمی توانست آن را باز کرده و از آن بگذرد. دکتر Zaher می گوید:

" چهار میلیارد سال تکامل باعث شده که ژنوم شما اطمینان داشته باشد توالی هایی که منجر به ساختار سنجاق سری خواهد شد در خود نداشته باشند در نتیجه این ساختارها هدف های اصلی سیستم تخریب بدون جابجایی نخواهند بود."

آیا mRNA اکسید شده می تواند هدف اصلی این سیستم باشد؟

برای فهمیدن این موضوع دانشمندان بر روی سلول های مخمر متمرکز شدند. اگر ریبوزوم مخمر بر روی mRNA اکسید شده گیر کند اما بتواند به وسیله سیستم تخریب بدون جابجایی نجات بیابد، mRNA آسیب دیده کمی در سلول تجمع خواهد یافت. این نتیجه به نظر می رسد بتواند تایید کننده موضوع باشد.

منبع: Cell Reports

  • نویسنده : بهزاد دماوند
  • تاریخ انتشار : ۲۸-۰۸-۹۳