مکانیسمی ‌برای تثبیت قیچی‌های برش دهنده DNA

http://bionet.ir، بیونت، bionet، برش DNA

محققان دانشگاه John Hopkins دلیل از کنترل خارج نشدن فعالیت آنزیم‌هایی که DNA را برش می‌زنند را کشف کردند. از آنجایی که برش کنترل شده برای تولید پروتئین‌های اختصاصی سیستم ایمنی ضروری است، شناخت عامل تنظیم عملکرد این آنزیم‌ها می‌تواند توضیح دهنده دلیل بیماری‌های خود ایمنی و سرطان در زمان ایجاد جهش در این ژن‌ها باشد. نتایج این تحقیقات  در سوم دی ماه در مجله Cell Reports به چاپ رسیده است.

در ادامه مطلب با بیونت همراه شوید

سیستم ایمنی متکی بر تشکیل پروتئین‌های اختصاصی (آنتی بادی) است که مهاجمین خارجی مانند ویروس‌ها و باکتری‌ها را شناسایی کرده و غیر فعال می‌سازند. از آنجایی که نگه داری تمام جزئیات برای هر کدام از این پروتئین‌ها نیازمند مقادیر بسیار بالای DNA است بدن به جای ایجاد یک بانک بزرگ، قطعات مختلف از توالی‌های DNA را باهم ترکیب کرده و نزدیک به ۳۰۰ تریلیون احتمال جدید را ایجاد می‌کند.

محقق اصلی این طرح دکتر Stephen Desiderio از پژوهشکده علوم پایه زیستی در این زمینه می‌گوید:

" نوترکیبی برای شناسایی و مقابله با دشمنان جدید توسط سیستم ایمنی حیاتی است اما ایجاد برش‌های بیش از حد می‌تواند منجر به بازآرایی‌های کروموزومی ‌مضر شود. اکنون می‌دانیم که RAG قفلی است که انجام این برش‌ها را کنترل می‌کند."

برای کارآمد نگه داشتن سیستم، هر سلول ایمنی پس از فعال شدن تنها یک آنتی بادی را تولید می‌کند. چندین سال پیش گروه Desiderio کشف کردند که این سطح از کنترل به کمک بخشی از RAG به نام PHD مهار می‌شود. پروتئین PHD به یک نشانگر شیمیایی به نام H3K4me3 متصل می‌شود که تنها بر روی DNA ای که به صورت فعال بهRNA  رونویسی می‌شود وجود دارد. این کار باعث میشود از نوترکیبی DNA که هنوز فعال نشده به وسیله RAG جلوگیری شود.

هنگامی ‌که قطعه PHD جهش داشته و غیر عملکردی شود RAG نمی‌تواند عمل برش را انجام دهد که نشان می‌دهد اتصال PHD به H3K4me3 برای عملکرد RAG مورد نیاز است. اما هنگامی ‌که PHD به صورت کامل حذف شود عملکرد RAG سالم خواهد ماند. برای درک این رخداد گروه Desiderio به دنبال جهش‌هایی گشتند که بتوانند عملکرد را به PHD بازگردانند. آنها متوجه شدند هنگامی ‌که ۱۳ اسید آمینه در جلوی قطعه جهش یافته PHD حذف شود RAG حتی عملکرد بهتری نیز نشان خواهد داد.

یکی از دانشجویان آزمایشگاه Desiderio دکتر Alyssa Ward می‌افزاید:

" این سیستم درست مانند یک ضامن بر روی در عمل می‌کند. قطعه PHD مانند قفل است، H3K4me3 کلید بوده و بخش حذف شده مانند یک ضامن بر روی در عمل می‌کند. هنگامی‌ که تمام قطعات طبیعی باشند، H3K4me3 قفل PHD را باز می‌کند که باعث از میان برداشتن ضامن شده و در نتیجه در باز می‌شود در نتیجه RAG می‌تواند برش بزند. اگر PHD دارای جهش باشد کلید با قفل جور نخواهد شد و در قفل شده باقی خواهد ماند. اما اگر قفل و یا ضامن برداشته شود در می‌تواند آزادانه باز یا بسته شود."

دکتر Desiderio  معتقد است:

"این نتایج برای بسیاری از پروتئین‌ها که با DNA میانکنش می‌دهند نیز می‌تواند کاربرد داشته باشد. پیش از این تصور می‌شد که HeK4me3 یک نقطه اتصال ساده برای پروتئین‌ها است. این مطالعه نشان داد که این پرتئین همچنین کلیدی برای فعال سازی آنها است."

این گروه در حال حاضر مشغول ایجاد موشی هستند که فعالیت RAG افزایش یافته ای دارد، تا در نتیجه ببینند این تغییر بر روی موجود زنده چه تاثیری خواهد داشت. آنها امیدوارند RAG بیش از حد فعال شده بتواند برایشان سرنخ‌هایی در زمینه کنترل طبیعی آنزیم و اشتباهات مرتبط با RAG در زمینه بیماری‌های خود ایمنی و سرطان فراهم آورد.

منبع: Cell Reports

  • نویسنده : بهزاد دماوند
  • تاریخ انتشار : ۱۶-۱۰-۹۳