کشف انکوژن سرطان تخمدان در Junk DNA (بخش غیر رمز کننده DNA)

بیشتر مطالعات بر بخشی از ژنوم انسانی متمرکز شده است که پروتئین ها را رمز می کند (بخشی که تنها ۲ درصد از کل DNA انسانی را شامل می شود). در حالی که بیشترین تغییرات ژنومی مرتبط با سرطان در خارج از بخش رمز کننده پروتئین قرار دارد که DNA بی ارزش (Junk) نامیده می شود. دانشمندان اکنون متوجه شده اند که این DNA بی ارزش در واقع دارای ارزش بسیاری است، (به عنوان مثال بیشتر آن به RNA رونویسی میشود) اما یافتن بخش های مهم در این توالی ها بسیار دشوار می باشد.

اکنون گروهی به سرپرستی پروفسور Lin Zhang از دانشگاه پنسیلوانیا این توالی ها را مورد بررسی قرار داده اند تا RNA های غیررمز کننده پروتئینی که بیان آنها به سرطان تخمدان مرتبط است را شناسایی کنند. نتیجه این تحقیق در مجله Cancer Cell به چاپ رسیده است.

پروفسور Zhang و گروهش نمایی از تعداد کپی های DNA که حدود ۱۴۰۰۰ RNA غیر کد کننده  طویل یا lncRNA بود را در ۱۲ نوع سرطان شامل سرطان های تخمدان و سینه ( دو نوع سرطان اصلی در ارتباط با BRCA) ایجاد کردند. آن ها متوجه شدند که تعداد کپی ژن های lncRNA بر روی یک کروموزوم در ۱۲ نوع سرطان به مقدار قابل ملاحظه ای تغییر می کند و ژن های lncRNA به میزان زیادی در سلول های سرطانی بیان می شوند.

اینکه این RNA های غیر کد کننده پروتئین چه کاری انجام می دهند همچنان نامشخص است. با توجه به تعداد قابل توجه آنها در ژنوم انسان، محققان معتقدند که آنها نقش های مهمی در رشد طبیعی انسان و پاسخ به بیماری ها ایفا می کنند.

با استفاده از داده های بالینی، ژنتیکی و بیان ژن به عنوان فیلتری برای تمایز دادن، (ژن هایی که تغییر تعداد کپی آنها موجب سرطان می شود با آنهایی که تغییر تعداد کپی هایشان تفاوتی ایجاد نمی کند) این گروه لیست خود را از ۱۴۰۰۰ به تعداد قابل بررسی تری کاهش دادند که هر کدام از آنها را با استفاده از آزمایشات ژنتیک در حیوانات به صورت سیستماتیک بررسی کردند.

از ۳۷ lncRNA آزمایش شده به وسیله این گروه، یکی که از lncRNA ها را "FAL1" یا تکثیر شده اصلی بر روی کروموزوم ۱ (focally amplified lncRNA on chromosome 1) نامیدند، که این IncRNA تمام خصوصیات لازم برای یک RNA انکوژن را دارا بود. FAL1 تنها lncRNA مرتبط با سرطان تا به امروز است.

این اطلاعات برای استفاده بالینی مورد استفاده قرار گرفت. به عنوان مثال بیان FAL1 می تواند به عنوان مارکر زیستی پیش آگهی سرطان های مرتبط با BRCA و مبنای درمان های ضد سرطانی جدید به کار رود. به عنوان تایید عملکرد این IncRNA، گروه Zhang تومور های تخمدان انسانی را در موش دارای نقص ایمنی رشد دادند. سپس RNA های کوتاه مداخله گر (siRNA) را برای مهار رشد غده سرطانی به عنوان استفاده از siRNA بر ضد FAL1 به غده تزریق کردند. غده مورد نظر در این جانوران در طی آزمایش از بین رفت در حالی که غده های حیوان های کنترل به رشد خود ادامه دادند.

تشخیص های فردی

FAL1 در نمونه های سرطان تخمدان و سینه بیان بیش از حد داشته است. مهار فعالیت این ژن با استفاده از siRNA، رشد سلول های سرطانی را کاهش می دهد، در حالی که بیان بیش از حد در سلول های طبیعی باعث افزایش رشد غده می شود. هنگامی که این گروه بیان FAL1 را در نمونه های سرطان تخمدان مورد بررسی قرار دادند متوجه شدند که بیان بیش از حد FAL1 با پیش آگهی ضعیف بالینی (poor clinical prognosis) در ارتباط است.

پروفسور Zhang می گوید:

" این اولین مطالعه گسترده ژنومی در استفاده از بیوانفورماتیک و اطلاعات بالینی برای شناسایی سیستماتیک یک lncRNA می باشد که به عنوان یک انکوژن کشف کرده ایم."

در نهایت این گروه بر روی عملکرد FAL1 بررسی کرده است. آنها به دنبال پروتئین هایی گشتند که با RNA FAL1 در ارتباط است و پروتئینی به نام BMI1 که عضوی از مجموعه تنظیم بیان ژنی PRC1 می باشد را شناسایی کردند. در نبود FAL1، پروتئین BMI1 ناپایدار می شود. RNA FAL1 باعث پایداری BMI1 شده و باعث کاهش بیان صد ها ژن دیگر می شود. یکی از این ژن ها که بیانش کاهش می یابد رمزکننده پروتئین مهار کننده سرطان به نام p21 است.

پروفسور Zhang ابراز می دارد که این داده ها یک مکانیسم مولکولی را نشان می دهد که در آن همانندسازی ژن FAL1 در سرطان تخمدان منجر به افزایش RNA FAL1 می شود. این فرآیند منجر به افزایش پایداری پروتئین BMI1 شده و بیان p21 را کاهش می دهد و نهایتا منجر به رشد لجام گسیخته سلول می شود.

بیان FAL1 می تواند به عنوان یک مارکر زیستی برای پیش آگهی سرطان وابسته به BRCA به کار رود و انتظار می رود این یافته ها در دیگر جمعیت ها نیز تایید شوند. این یافته همچنین می تواند برای درمان های ضد سرطان نیز چه به صورت داروهایی که به صورت اختصاصی RNA FAL1 را هدف قرار می دهند یا مولکول های کوچکی که ارتباط بین FAL1 و BMI1 را مهار می کنند، کاربرد داشته باشد.

 

منبع: Cancer Cell

  • نویسنده : سامان میلانی زاده
  • تاریخ انتشار : ۱۱-۰۷-۹۳
  1. قادری گفت:

    سایت خوبی دارین اما اشکال زیاد داره نمیدونم چطوری رتبه اول گرفتی پارتی بازی بده حتمااااااا

    • بهزاد گفت:

      سلام
      اگر لطف کنید و اشکالات را به ما بگید خیلی ممنون میشیم و حتما اونهارو رفع میکنیم در آینده
      البته الان در حال تغییرات توی سایت هستیم و اگر بهم ریختگی در جایی مشاهده می کنید دلیلش این هست
      ممنون از توجهتون

  2. mahsa گفت:

    سایت عالی است.موفق باشید.