زمانبندی همانند سازی در بین افراد متفاوت است

تصور کنید از شما بخواهند که کتابهای یک کتابخانه را کپی برداری کنید. اگر به تنهایی بخواهید این کار را انجام دهید به احتمال زیاد تا آخر عمر مشغول خواهید بود. اما احتمالا از بعضی از دوستان خود کمک بگیرید و همچنین برنامه ای برای تقسیم بندی کار داشته باشید. این دقیقا همان کاری است که یک سلول در زمان تقسیم برای همانند سازی ۶ میلیارد حرف سازنده ژنوم خود انجام می‌دهد. به جای خواندن هر کروموزوم به صورت جداگانه، ماشین همانند سازی DNA از تعداد زیادی ناحیه شروع برای این کار استفاده میکند و بعضی از بخشها زودتر از دیگر قسمتها کپی می‌شوند.

تحقیقی که به تازگی توسط ژنتیک دانان دانشکده پزشکی هاروارد و MIT انجام شده است نشان میدهد که برنامه همانند سازی (شامل مکانهای دقیق شروع و ترتیب همانند سازی قطعات) از فردی به فرد دیگر متغییر است. این تحقیق که در ۲۲ آبان در مجله Cell به چاپ رسیده است همچنین برای اولین بار تغییرات ژنتیکی که مسئول زمانبندی همانند سازی است را شناسایی کرده است.

از نویسندگان این مقاله دکتر Steven McCarroll از بخش ژنتیک HMS می‌گوید:

"سلولهای هر فرد، برنامه ای برای کپی کردن ژنوم خود دارند. این ایده که هر فرد برنامه خاص خودش را داشته باشد جالب و مجذوب کننده است."

نویسنده اول این مقاله دکتر Amnon Koren از HMS می‌افزاید:

" این نوع جدیدی از تنوع در افراد است که هیچ کس انتظارش را نداشت. این یافته بسیار هیجان انگیز است."

رهبر ارکستر مخفی

نویسندگان این مقاله معتقدند همانند سازی DNA یکی از پایه ای ترین فرآیندهای سلولی است و هر تغییری در بین افراد میتواند وراثت ژنتیکی را تحت تاثیر قرار دهد. عوامل وراثتی می‌توانند شامل خطر فردی ابتلا به بیماری و حتی تکامل انسانی باشند. پیش از این مشخص شده است که زمانبندی همانند سازی بر میزان جهش‌ها تاثیرگذار است. قطعات DNA که دیر یا بسیار زود همانند سازی میشوند میزان خطای بیشتری را نشان میدهند. این تحقیق بیان میکند که افراد متفاوت با برنامه‌های زمان بندی متفاوت، الگوهای متفاوت احتمال جهش را در ژنوم خود نشان می‌دهند. به عنوان مثال گروه McCarroll دریافته اند که تفاوت در زمانبندی همانند سازی می‌تواند توضیح دهنده چرایی مستعد تر بودن بعضی از افراد به سرطانهای خونی خاص باشد.

محققان پیش از این می‌دانستند که جهش‌های ایجاد شده در ژن Janus Kinase 2 یا JAK2 منجر به این سرطانها میشوند. آنها همچنین میدانستند که افراد دارای جهش در JAK2 تغییرات ژنتیکی خاصی را در نزدیکی آن با خود به ارث میبرند اما مطمئن نبودند که این تغییرات ژنتیکی و جهشها چه ارتباطی با یکدیگر داشتند. گروه McCarroll متوجه شدند که متغییرهای به ارث رسیده، با یک ناحیه آغاز همانند سازی زود هنگام غیر معمول مرتبط است. این گروه نشان دادند که JAK2 در افرادی که این ناحیه شروع همانند سازی زود هنگام غیر معمول را دارند بیشتر مستعد جهش می‌باشد.

دکتر McCarroll میافزاید:

"زمانبندی همانندسازی راهی است که سبب به ارث رسیدن تغییرات ژنتیکی شده و خطر جهش‌های بعدی و بیماری را به همراه خواهد داشت. این اتفاقی است که پیش از این فکر میشد به صورت تصادفی رخ می‌دهد."

سرمایه استفاده نشده

دکتر McCarroll و همکارانش توانستند این کشفیات را در حجم بزرگی از نمونه‌ها مشاهده کنند زیرا روش جدیدی را برای رسیدن به داده‌های زمانبندی همانندسازی DNA ابداع کرده اند. به وسیله این آزمایش مشخص شد که زمانبندی همانندسازی در بخشهای فاقد پیچیدگی DNA مخفی شده است. دکتر Koren اظهار داشت:

" تا به امروز برای مطالعه زمانبندی همانند سازی، لازم بود محققان به صورت طاقت فرسایی سلولها را به مدت چند هفته کشت داده و به وسیله یک ماشین خاص جدا سازی کرده و یک آزمایش عظیم زمانبر و هزینه بردار به انجام رسانند تا تنها اطلاعات تعداد محدودی از افراد را به دست آورند."

این گروه به دنبال راه آسان‌تری برای این کار گشتند. آنها از پروژه ۱۰۰۰ ژنوم (۱۰۰۰ Genome Project) کمک گرفتند که یک مرکز داده تحت وب از توالی یابی صدها فرد در اطراف دنیا می‌باشد. به دلیل اینکه بیشتر DNA به دست آمده برای پروژه ۱۰۰۰ ژنوم از سلولهای فعال در حال تقسیم به دست آمده بود، این گروه حدس زدند که اطلاعات در زمینه زمانبندی همانند سازی در این میان قرار گرفته است. این گروه درست حدس زده بودند. آنها تعداد ژنهای خاصی را درون هر ژنوم شمارش کردند. به دلیل اینکه مکانهای شروع رونویسی زود هنگام، قطعات بیشتری از کپی‌‌ها را در زمان نمونه برداری ایجاد می‌کردند، این گروه توانستند یک نقشه زمانبندی همانند سازی اختصاصی برای هر فرد طراحی کنند.

دکتر Mccarroll ادامه داد:

" محققان زیادی این الگوها را پیش از این مشاهده کرده بودند اما به دلیل نقص‌های سیستم توالی یابی آنها را نادیده گرفته بودند. پس از انجام تستهای متعدد برای تشخیص این احتمال متوجه شدیم که آنها بازتابی از واکنشهای زیستی می‌باشند."

این محققان سپس تعداد کپی اطلاعات هر فرد را با دادههای توالی ژنتیکی او مقایسه کردند تا ببینند آیا می‌توانند تغییرات خاصی را با تفاوتهای زمانبندی همانند سازی مرتبط سازند. در ۱۶۱ نمونه آنها ۱۶ متغییر را تشخیص دادند. متغییرها کوتاه بوده و بیشترشان تغییرات معمول بودند. دکتر Koren در این زمینه میافزاید:

" فکر میکنم این اولین باری است که میتوانیم تاثیر ژنتیکی را به زمانبندی همانند سازی در هر ارگانیسم مرتبط سازیم."

قرار گرفتن این متغییرها نزدیک ناحیه شروع همانند سازی باعث شد افراد این گروه کنجکاو شوند که آیا آنها می‌توانند زمانبندی همانند سازی را با تعیین محل ناحیه شروع تحت تاثیر قرار دهند؟ آنها همچنین به این نکته شک کردند که این متغییرها با تغییر ساختار کروماتین عمل کرده و باعث قرار گیری توالی‌های آن منطقه در دسترس ماشین همانند سازی می‌شوند یا خیر؟ این گروه برای یافتن جواب این فرضیات آزمایشاتی را ترتیب دادند. آنها همچنین به جستجوی دیگر تغییراتی که زمانبندی همانند سازی را تحت تاثیر قرار می‌دهند پرداختند. دکتر Koren میگوید:

" 16 متغییری که ما یافتیم قطعا تنها بخش کوچکی است و تحقیقات بیشتر برای یافتن تمام متغییرهای تاثیر گذار نیاز است."

دروازه ای که گشوده شده

با یافتن متغییرهای بیشتر در مطالعات آتی محققان بهتر خواهند توانست زمانبندی همانندسازی را در آزمایشگاه دستورزی کرده و در مورد چگونگی عملکرد آن و تاثیرات زیستی آن اطلاعات به دست آورند. دکتر Koren اظهار داشت:

"این مطالعات به تازگی در حال رشد است و این گروه نشان داد تمام کاری که باید برای مطالعه زمانبندی انجام دهید تنها کشت سلولها و توالی یابی DNA آنها می‌باشد که امروزه توسط هر محققی قابل انجام است. این روش جدید آسانتر، سریعتر و ارزانتر بوده و میتواند این شاخه علم را تغییر دهد زیرا اکنون قادر به انجام چنین کاری در سطح وسیعی هستیم."

دکتر McCarroll می‌افزاید:

" ما دریافتیم که اطلاعات زیستی قابل ملاحظه ای در دادههای توالی یابی ژنوم وجود دارد. اما این کار یک آزمایش زیستی تصادفی بود. اکنون تصور کنید چه حجم اطلاعاتی به دست خواهد آمد هنگامی که ما و دیگر محققان آزمایشات اختصاصی را برای بررسی زمانبندی همانند سازی ترتیب دهیم."

منبع: Cell